广州专家：肺结节发展取决于基因和种子，可预判肺癌生长趋势

得益于广泛的科普活动和人们健康素养的提升，低剂量胸部CT越来越成为日常体检尤其是肺癌高危人群体检的标配。检查量的激增，也让我国肺结节的检出率不断飙升。数据显示，我国通过筛查发现约有1/3的普通人肺部存在结节，每年新发现或新诊断出的肺结节超过1000万例。然而，有统计数据显示，在筛查出的肺结节中，至少95%是良性的，也就是绝大部分的肺结节不需要进一步诊断和治疗。

早期肺癌筛查，查出来大量的肺结节。

广东省人民医院肺癌研究所钟文昭教授领衔的研究团队，长期从事深耕早期肺癌影像研究，在探讨肺结节放射学特征与生物学特性之间的关系方面取得重要进展，发现肺腺癌发生发展趋势取决于关键基因种子，尤其是驱动基因和旁效基因相互作用的模式：具有较强驱动能力的基因可以独立推动肺腺癌快速进展至高侵袭性阶段，预后不良；而惰性型肺腺癌往往具有较弱的驱动基因，需要协同旁效基因推动肿瘤增殖和发展。相关研究成果发表在著名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology 又称JTO，影响因子21）上。本文第一作者为李泓基博士。

JTO刊发研究成果的截图。

团队基于超过1200例早期肺腺癌患者的影像数据、人工智能结合基因组、转录组和预后信息等信息，构建出了一套分类体系，可以精准地区分早期肺腺癌惰性生长、分化发育、增殖激活和免疫抑制的不同阶段。“这对于肺结节的诊断和治疗具有重要价值，一方面能将需干预肺结节及早的甄别出来，另一方面则可以通过影像可预判早期肺腺癌的发生、发展趋势和预后评估”。

对1212例早期肺腺癌患者进行深观察

从影像检查中就能将其区分成不同的4组

肺癌是我国乃至全球范围内高发病率和死亡率的危害最大的恶性肿瘤。最新公布的2022年数据显示，我国年新发肺癌病例高达106万，其中非小细胞肺癌的占比达到了85%左右。“肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的类型。根治性手术是非小细胞肺癌的主要治疗方式，较大比例的早期肺癌可直接通过手术切除治愈”。

广东省肺癌研究所钟文昭教授。

而肺腺癌在影像学往往表现为不同密度和形态，发展趋势和预后迥异的肺部结节。钟文昭教授告诉南都记者，随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的早期肺腺癌病例以肺结节的形式被发现。对于临床医生而言，从影像学检查结果中获得的数据越多，就越有可能实现对肺结节的精准诊疗，进而降低过度诊疗的风险。

在之前的研究中，肺癌临床领域已经有一些研究探索了肺腺癌不同放射学成分对应的潜在分子特征。然而，之前的研究存在诸多不足，还难以在肺结节的放射组学特征与分子特征之间架起桥梁。

为了解决上述问题，钟文昭团队对1212例0-IB期肺腺癌患者进行了无监督的一致性聚类分析，将早期肺腺癌根据影像学特点分成了4组，以探讨影像学表现相似的结节在生物学行为上的共性。

从4组患者的临床特征来看，第1组和第4组的女性占比最高，患者也更年轻，吸烟的概率也更低。第1组和第4组中原位腺癌或微浸润腺癌更为常见，IASLC分级为I级（威胁程度低的高分化癌）的比例也较高。从与恶性程度和预后密切相关的实性成分占比的大小来看；第1组最低，实性成分占比仅为0.18；第4组次之，为0.54；第2组和第3组的实性成分占比较高，分别为0.9和0.86。此外，第3组内脏神经周围受侵的频率高于其他各组，而第2组更常观察到经气腔扩散。在预后上，第1组和第4组类似，预后较好，而另外2组预后较差。不难看出，早期肺腺癌的恶心程度以1->4->2、3的顺序依次递增。

广州专家将肺结节分成四组，有助于揭示其良恶性质和分子特征。

分组时同步引入驱动基因等指标

早期肺腺癌结节影像上也能发现出端倪

肺腺癌往往都具有驱动突变。EGFR经典突变作为肺腺癌中最常见的突变，已经被广泛研究。总体上看，EGFR经典突变往往表现为混合磨玻璃和实性结节。

本研究中，钟文昭团队对除经典EGFR突变以外的驱动突变进行了分析。他们发现，ERBB2、BRAF突变更多的表现为恶性程度较低肺腺癌，驱动能力较弱，单独出现时肿瘤往往长期停留在浸润前的阶段，继续合并其它的突变才能获得较高的侵袭性。而KRAS、ALK等突变似乎具有更强的驱动能力，可以独立将肿瘤驱动至较高侵袭性的阶段。结合既往文献的报道，EGFR的驱动能力似乎适中，可以驱动肿瘤发展至浸润性阶段，但也需要合并其它突变以继续提高侵袭性。

用精准的大数据训练模型

开发出了灵敏的肺结节分类AI

随后，他们利用自己中心和公共数据库中有匹配CT和转录组测序的数据，进一步研究了上述4组患者的分子特征。总体上看早期肺腺癌首先可以根据增殖活性的强弱分成2大类，组2和组3代表了增强活性较强的肺腺癌，预后更差。而组1和组4则代表了低增殖活性的结节，更惰性，手术治疗后复发率低。

“对转录组数据的分析说明，我们基于影像的分类工具对2个大类做了进一步细分”。研究团队发现，低增殖活性的肺腺癌中，组1表现为惰性生长，是最惰性的一类，而组4虽然仍维持较低的增殖活性，但已经出现了癌细胞分化发展的特征。在高增值活性的肺腺癌中，组3相比组2，下调了许多和免疫相关的基因。这提示组3和组2的区别主要集中在免疫微环境上。

研究人员利用单样本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4组患者的肿瘤免疫微环境。第2组中，活化CD4阳性T细胞的浸润显著高于第1组。与第4组相比，第2组中活化B细胞、活化CD4阳性T细胞和CD56dim自然杀伤细胞的浸润水平增加，而未成熟树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞的水平显著下降，第2组中免疫系统显著激活。

而第3组虽然与第2组一样，都具有高CTR（实性成分占比）、预后不良和高增殖活性，但是第3组的免疫细胞浸润较少，免疫过程活性较低。不难看出，第3组肿瘤免疫微环境比第2组显示出更强的抑制性。这一结果也说明，基于放射组学的聚类分析可以给肺结节的免疫微环境进行分层。

总的来说，钟文昭团队这项研究基于早期肺腺癌患者的放射学特征和临床数据，构建了一个稳定、精准且灵敏的分类器，可以准确区分不同放射特征的患者，而且可以从分化、增殖和肿瘤微环境等方面有效地区分肺结节是否会发生恶性进展。

研究人员认为，他们的研究成果为肺结节的放射组学特征提供了分子见解，比如惰性型肺腺癌需要弱驱动基因协同旁效基因推动肿瘤增殖和发展，这一研究有利于甄别需要早期干预的肺部结节。

肺结节检出率高，但钟文昭教授团队的研究能够甄别出需要早期干预的肺部结节。

采写：南都记者 王道斌 通讯员 郝黎 张蓝溪 张诚斌